제2회 신약개발 연구발표회

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보건사회부 약품안전과 504-6237

o 보건사회부는 4월 15일 서울대학교 교수회관에서 제2회 신약개발 연구발

표회를 갖고 그간의 연구실적을 점검하는 한편, 2000년까지 시판가능한

5-10개의 신약개발을 목표로 국내 제약업계의 신약개발능력을 대폭적으로

향상시키기로 하였다.

o 신약개발 연구지원사업은 '87년 물질특허제 도입과 국내 의약품시장의 개

방으로 외국 다국적 제약기업의 국내시장 점유가 높아지고 있어, 국내기

업이 신약개발을 하지 않고는 국내 의약품시장의 종속화가 우려됨에도 불

구하고,

- 아직, 기업규모가 적어 기술개발투자가 미약하고

(매출액의 3.3%, 선진국의 경우 매출액의 11-21%)

- 선진국에 비하여 기술수준이 낮으며

(원료의약품의 외국의존도 50%)

- 신약개발을 위한 필수적인 연구지원기구(신약개발연구센타, 임상시험센

타, 질환동물모델연구센타 등)의 미비 등으로,

현재까지 우리나라의 신약개발실적은 전무하고 외국의 신약기술 도입으로

막대한 로열티를 지급하는 등 국내제약산업의 기반이 흔들릴 수도 있다는

위기의식에서 업계 및 학계와 정부가 협동하여 '91년부터 시작하였다.

o 그리하여, '91년에 최초로 정부예산에서 5억을 지원한 이래, '92년까지

총 20개 연구과제에 대하여 총 17억 9천만원의 예산을 지원하였다.

'93년에는 30개 연구과제를 선정 18억 6천만원의 예산을 지원키로 했으며,

2000년까지 총 2,800억원의 예산을 확보하여 총 310개의 연구과제를 지원

할 계획이다.

o 한편 신약개발을 위한 연구.실험의 기반을 조성하기 위해,

- 국제공인을 얻은 임상시험센타 3개소를 '95년까지 국립의료원 및 국립

대학부속병원에 설립하고,

- 유전병이나 풍토병 등과 같은 국가적 차원에서 개발해야 하는 신약개발

연구를 위해 국립보건안전연구원 부설기관으로 신약개발연구센타를 설

립할 예정이며,

- 신약개발 관련 기술정보 및 특허정보 등을 체계적으로 수집, 공급하기

위하여 의약문헌정보센타를 설립하며,

- 신물질의 효능검색을 위한 질환모델동물의 연구와 분양을 위해 질환모

델동물연구센타를 설립할 예정이다.

o 이번에 발표된 과제중 연구결과가 우수한 과제는 동아제약 연구진의

DA-125로 심장독성이 현저하게 개선되고 항암효과도 우수하여 세계적인

신약이 될 가능성이 높은 항암성물질이다.

<1992년도 20개 연구과제명 및 총괄책임자>

- 분자설계 및 합성법에 의한 새로운 의약품의 개발연구 : 천문우

- 천연물로부터 성인병치료 및 예방약물의 개발에 관한 연구 : 한용남

- 미생물자원과 유전공학을 이용한 신의약품 창출 : 최응칠

- 신약개발을 위한 수용체 활용연구 : 강현삼

- 신약개발을 위한 효능검색방법의 표준화 연구 : 고석태

- Ion Channel 조절약물의 특성에 관한 연구 : 임병용

- 세포활성물질에 의한 세포내반응 및 생리현상의 변동에 관한 연구 : 이

상복

- 임상시험평가연구의 준거 및 그 적용모형 개발연구 : 신상구

- 생체독성 억제물질의 개발 및 안전성 평가에 관한 연구 : 윤여표

- 의약품전달체계의 개발 : 이치호

- 약리효과 소유가능물질의 분자설계와 합성에 관한 연구 : 김동한

- 천연물로부터 항암제 개발에 관한 연구 : 지옥표

- 단백질 효소연구를 통한 신약개발의 연구 : 양철학

- 항 AIDS 약물의 약효검색법 개발 : 허인회

- 신약의 독성평가방법 개발 및 기작에 대한 연구 : 양규환

- 제3세대 백금착체 항암제 신약개발 : 김노경

- 신규 항암제 DA-125 개발연구 : 정세영

- GM-CSF의 약리기전 및 임상연구 : 송지영

- 간암치료 신약개발 및 이의 제제화 연구 : 문홍모

- 대웅세파(DW-751) 신약개발 연구 : 박명환

<<심장독성이 현저하게 개선된 DA-125의 개발>>

1992년 보사부가 지원한 신약연구과제중, DA-125는 심장독성이 현저하게 개

선되고 항암효과도 우수한 세계적인 신약이 될 가능성이 매우 높은 항암성

물질이라고 서울의대 김명석 교수팀이 밝혔다.

김교수팀의 연구결과에 따르면, rat의 적출심장으로 심장독성을 시험해 본

결과 기존의 아드리아마이신(일반명 : 독소루비신)에 비해 1/3정도이고,

rat심전도 시험결과 심장독성이 1/4밖에 안되는 안전성이 매우 높은 약물로

알려졌다.

항암제중 가장 넓은 영역에서 처방되고 있는 아드리아마이신(안트라마이신

계 항암제)은, 약효의 우수성에도 불구하고 치명적인 심장독성때문에 제한

적으로 사용되어져 왔으며, 심장독성이 적은 약물의 개발이 안트라싸이클린

계 항암제 개발의 목표가 되어 왔다.

DA-125의 심장독성연구에 참여한 서울의대의 김명석 교수와, 생체내에서의

약물의 동태 즉 흡수, 분포, 대사, 배설 등의 실험을 수행한 서울약대 이명

걸 교수 연구팀, 염색체 이상시험과 피하주사에 의한 염증성 반응시험을 수

행한 국립보건안전연구원 연구팀의 연구보고서에 의하면 비교약물인 아드리

아마이신보다 전영역에 걸쳐 DA-125의 안전성이 확인되었다.

DA-125는 약효면에서도 아드리아마이신에 비하여 2-2.5배에 달하고 있으며,

특히 장기생존율(60일 이상)에 있어서는 아드리아마이신에 비해서 월등한

효과가 있었다.

약물의 세포내 약물유입량에서도 아드리아마이신에 비하여 3-5배나 되고 세

포내 약물농도도 높게 유지되었다. 이는 고형암에서 매우 높은 치유율을 보

일 수 있음을 의미한다.

DA-125의 국내개발사인 동아제약(주)에 의하면, 동사는 처음부터 국제적인

신약개발을 목표로 하고 있으며, 현재 국제적으로 공인된 안정성 전문연구

기관(미국의 IRDC, 영국의 HRC.)에 위탁하여 장기간 약물투여시의 안전성을

검토중이며, 이미 아드리아마이신을 비롯한 항암제 개발경험이 있는 세계적

항암제 개발회사인 일본의 메이지제과와 공동으로 DA-125를 개발중에 있다

고 한다. 무엇보다도, 공인된 연구시설을 갖춘 GLP 연구소에서 개발되고 있

는 최초의 신약이라는 점에서 DA-125의 개발의미는 크다고 하겠다.

<참고>

1. DA-125의 의약학적 특성

가. 약효

DA-125의 In vitro에서 각종 인체암에 대한 약효비교를 하였다.

대조군인 Doxorubicin(=DXR.)과 비교시 13종의 암주중 3종은 동등, 나

머지 10종은 2-5.5배의 약효를 나타냄.

또, 다제내성 암세포주에 대한 DA-125와 Doxorubicin의 약효를 비교해

보면 3-500배의 약효가 있다.

In vivo 실험에서 고형인체종양을 피하이식한 mouse에서의 종양성장억

제효과는 DXR.에 비해 1.7배이고, 특히 P388 균주에서는 Adriamycin을

투여한 6마리의 mouse중 60일간 생존한 mouse는 한마리도 없었으나,

DA-125를 투여한 mouse는 6마리중 4마리가 60일 이상 생존하였다.

나. 독성

1) mouse, rat에서의 DA-125의 급성독성실험결과, DXR.의 1/5정도로 독

성이 약하여 안전역이 확대되었다.

2) 심장에 미치는 DA-125의 독성은 Langendorff법(적출심장에서 약물의

독성을 시험하는 방법)에 의해서 시험한 결과 심박수 좌심실내압 및

좌심실내압 미분치가 DA-125 투여군에서는 18mg/kg까지 변화가 없었

으나 DXR. 6mg/kg 투여군에서는 비교군인 Saline 투여군에 대해 유

의성있게 감소하였다.

3) 심전도에 대한 영향을 시험해 본 결과 DA-125는 DXR.에 비해 독성이

1/4에 지나지 않음을 알 수 있었다.

4) 항암제의 독성시험중에서 가장 중요한 것이 조혈기독성 즉 골수에

대한 독성시험이다. mouse의 백혈구수는 용량의존적으로 변하고

DA-125는 DXR.에 비해 1.5배 정도 독성이 약하다.

다. 약동역학

1) DA-125가 L1210 세포에서 핵산생합성 억제작용을 DXR.과 비교하였는

데 DA-125가 10배정도 핵산생합성을 억제하였다.

2) DNA 결합강도 측정결과 DA-125가 DXR.의 1/2이고, Nucleotide당 결

합수는 모두 비슷하였다.

3) DNA의 절단정도는 DA-125가 DXR.보다 약간 크다. 따라서, DA-125의

항암력이 훨씬 크다.

4) 세포내 약물유입량을 측정하였는데, DA-125가 DXR.에 비해 3-5배 많

이 유입되고 세포내 농도는 DA-125가 DXR.보다 높게 유지되었다.

2. 개발경위

1984.7 : DA-125의 모체인 FT-ADM 합성

1985.12 : 일본특허출원(소62-145096, 소62-145097)

1986.12 : World Patent 출원

1989.10 : DA-120 합성, 한국특허출원(KR 15375)

1991.2 : 개발후보물질 변경(DA-120에서 DA-125로)

(DA-120은 stability가 나쁨)

1991.3 : 일본의 메이지제과로부터 DA-125 개발지원 약속

1992.9 : G7 신약개발과제 선정

1992.12 : 보사부 신약연구과제 연구완료

1993.4 : 보사부 신약연구과제 연구결과 발표